Düşük Yumurta Rezervi ve Tüp Bebek Tedavisi: Güncel Yaklaşımlar ve Umut Veren Seçenekler

Düşük Yumurta Rezervi Nedir?

Düşük yumurta rezervi (Diminished Ovarian Reserve – DOR), bir kadının yumurtalıklarında bulunan yumurta hücrelerinin sayısal ve kalite açısından azalmasını ifade eder. Bu durum, doğal yaşlanma sürecinin bir parçası olabileceği gibi, genç kadınlarda da görülebilir. Tıbbi literatürde “prematür over yaşlanması” (Premature Ovarian Aging – POA) olarak adlandırılan bu durum, üreme potansiyelini önemli ölçüde etkiler.

Düşük Yumurta Rezervinin Nedenleri

Doğal Yaşlanma: Kadınlar doğdukları anda yaklaşık 1-2 milyon yumurta hücresiyle hayata başlar. Puberte döneminde bu sayı 300.000-400.000’e düşer. 37-38 yaşlarından itibaren yumurta rezervinde hızlanmış bir düşüş başlar. Araştırmalar, yumurta havuzunun kritik eşik olan 25.000’in altına düştüğü bu dönemde, gebe kalma şansının dramatik bir şekilde azaldığını göstermektedir.

Genetik Faktörler: Düşük yumurta rezervi sıklıkla ailevi bir özellik gösterir. Genetik yatkınlık, erken menopoz ya da prematür over yetmezliği riskini artırır. Fragile X sendromu premutasyonu gibi genetik durumlar da over rezervini olumsuz etkileyebilir.

Tıbbi Tedaviler: Kanser tedavilerinde kullanılan kemoterapi ve radyoterapi, yumurtalıklara kalıcı zarar verebilir. Özellikle alkilleyici ajanlar ve pelvik radyasyon, folikül havuzunu ciddi şekilde azaltır.

Cerrahi Müdahaleler: Endometriyoma eksizyonu, over kistlerinin ameliyatı ya da ektopik gebelik nedeniyle yapılan müdahaleler, sağlıklı over dokusunun da kaybına neden olabilir. Her cerrahi işlem, over rezervinde geri dönüşümsüz azalmaya yol açma potansiyeline sahiptir.

Otoimmün Hastalıklar: Tiroid hastalıkları, lupus, romatoid artrit gibi otoimmün durumlar, yumurtalık fonksiyonlarını etkileyebilir. Bağışıklık sistemi, kendi over dokusuna karşı antikor oluşturabilir.

Yaşam Tarzı Faktörleri: Sigara kullanımı, menopoz yaşını 1-4 yıl öne çekebilir ve yumurta kalitesini olumsuz etkiler. Aşırı alkol tüketimi, çevresel toksinlere maruz kalma ve kronik stres de over sağlığını bozabilir.

---

Tanı ve Değerlendirme Yöntemleri

Düşük yumurta rezervinin doğru teşhisi, etkili tedavi planlaması için kritik öneme sahiptir. Günümüzde kullanılan başlıca değerlendirme yöntemleri şunlardır:

Hormon Testleri

Anti-Müllerian Hormon (AMH): AMH, over rezervinin en güvenilir göstergelerinden biridir. Yumurtalıklardaki küçük foliküller tarafından üretilen bu hormon, kalan yumurta sayısı hakkında önemli bilgi verir.

• Normal değerler: 1.5-4.0 ng/mL
• Düşük rezerv: 0.5-1.0 ng/mL
• Çok düşük rezerv: < 0.5 ng/mL

AMH testi, menstrual siklusun herhangi bir gününde yapılabilir ve yumurtalık stimülasyonuna yanıtı öngörmede oldukça başarılıdır.

Folikül Stimüle Edici Hormon (FSH): Adet döngüsünün 2-3. günlerinde ölçülen FSH değeri, over rezervi hakkında fikir verir. Yüksek bazal FSH (>10-12 IU/L), azalmış over rezervini işaret eder. Ancak FSH değerleri siklusten siklusla değişkenlik gösterebilir, bu nedenle tek başına yeterli olmayabilir.

Estradiol (E2): Aynı zamanda ölçülen estradiol seviyesi, FSH değerini etkileyebilir. Yüksek erken foliküler faz E2 (>80 pg/mL), azalmış rezervi maskeleyebilir ve FSH’yı yapay olarak düşük gösterebilir.

Luteinleştirici Hormon (LH): LH/FSH oranı, polikistik over sendromu (PKOS) gibi durumları ayırt etmede yardımcı olur.

Ultrasonografik Değerlendirme

Antral Folikül Sayımı (AFC): Transvajinal ultrason ile menstrual siklusun 2-5. günlerinde yapılan bu test, her iki yumurtalıktaki 2-10 mm çapındaki foliküllerin sayılmasını içerir.

• Normal AFC: Her overde ≥6 (toplam ≥12)
• Azalmış AFC: Her overde 3-6 arası
• Çok düşük AFC: Her overde <3

AFC, IVF sırasında elde edilebilecek oosit sayısını tahmin etmede ve tedavi protokolünü belirlemede değerli bir araçtır.

Over Volümü: Over volümü de rezerv göstergesi olarak kullanılır. 3 cm³’ün altındaki over volümleri, azalmış rezervle ilişkilendirilir.

Modern Tanı Kriterleri

Bologna Kriterleri (2011): Zayıf over yanıtını tanımlamak için geliştirilmiş bu kriterler, şu üç özellikten en az ikisinin varlığını gerektirir:

• İleri maternal yaş (≥40 yaş) veya over rezervi için risk faktörü
• Önceki zayıf over yanıtı (≤3 oosit)
• Anormal over rezerv testi (AFC <5-7 veya AMH <0.5-1.1 ng/mL)

POSEIDON Kriterleri: 2016’da önerilen bu güncel sınıflandırma, düşük rezervli hastaları daha homojen gruplara ayırarak kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına olanak tanır:

• Grup 1: <35 yaş, beklenmeyen zayıf/suboptimal yanıt, normal rezerv
• Grup 2: ≥35 yaş, beklenmeyen zayıf/suboptimal yanıt, normal rezerv
• Grup 3: <35 yaş, beklenen zayıf yanıt, düşük rezerv (AMH <1.2 ng/mL)
• Grup 4: ≥35 yaş, beklenen zayıf yanıt, düşük rezerv (AMH <1.2 ng/mL)

---

Klasik Tüp Bebek Protokolleri

Düşük yumurta rezervli hastalar için çeşitli IVF stimülasyon protokolleri geliştirilmiştir. Her protokolün kendine özgü avantajları ve dezavantajları bulunmaktadır.

Yüksek Doz Gonadotropin Protokolü

Geleneksel yaklaşım, günlük 300-450 IU ve üzeri gonadotropin kullanımını içerir. Ancak güncel araştırmalar, yüksek dozların her zaman daha iyi sonuç vermediğini göstermektedir. Bir çalışmada, 450 IU üzerindeki dozların klinik gebelik oranlarını iyileştirmediği, hatta olumsuz etkileyebileceği bildirilmiştir. Yüksek doz stimülasyon, luteal faz endokrin dengesini bozarak endometrial reseptiviteyi olumsuz etkileyebilir.

Avantajlar:

• Daha fazla folikül gelişimi potansiyeli
• Standart uygulama kolaylığı

Dezavantajlar:

• Yüksek maliyet
• Endometrial reseptiviteye potansiyel zarar
• Over hiperstimülasyon riski (düşük rezervde nadir)
• Oosit kalitesinde azalma olasılığı

Mikrodoz Lupron Flare Protokolü

Bu protokolde, stimülasyon öncesi 2 hafta doğum kontrol hapı kullanılır. Ardından düşük doz Lupron (GnRH agonist) ile stimülasyona başlanır. İlk 3 gün boyunca Lupron’un neden olduğu “flare etkisi”, hipofizden doğal FSH ve LH salınımını artırarak ovarian yanıtı güçlendirir.

Mekanizma: Lupron’un başlangıçtaki paradoksal uyarıcı etkisi, endojen gonadotropin düzeylerini yükselterek daha fazla folikül rekrütmanı sağlar.

Avantajlar:

• Doğal hormonlarla erken stimülasyon
• İyi yanıt veren bazı hastalar için etkili

Dezavantajlar:

• Doğum kontrol hapının olası supresif etkisi
• Prematür LH dalgası riski
• Karmaşık uygulama

Estrojen Primed Antagonist Protokolü

Mikrodoz Lupron Flare’in bir varyantı olan bu protokolde, doğum kontrol hapı kullanılmaz. Bunun yerine, önceki siklusun yumurtlamadan sonraki bir haftasında östrojen primer tedavisi başlatılır. Bu yaklaşım, doğum kontrol hapının potansiyel supresif etkisini ortadan kaldırır.

Çalışma Prensibi: Östrojen primleme, küçük foliküllerin bir sonraki siklusa taşınmasını önler ve daha senkronize bir folikül grubu oluşturur. GnRH antagonist, prematür ovulasyonu engellerken endojen FSH salınımına izin verir.

Avantajlar:

• Gelişmiş ovarian yanıt potansiyeli
• Doğum kontrol hapı olmadan uygulama
• Daha homojen folikül gelişimi

Dezavantajlar:

• Doğal zamanlama nedeniyle sınırlı siklus esnekliği
• Daha fazla izlem gereksinimi

Mini IVF (Minimal Stimülasyon) Protokolü

Aşırı düşük yumurta rezervi olan hastalar için son şans seçeneği olarak önerilen mini IVF, düşük maliyetli ve yumuşak bir yaklaşımdır. Klomifen sitrat veya letrozol ile kombine düşük doz gonadotropin kullanılır.

Protokol Detayları:

• Stimülasyon, bazal ultrasonografide en az 3 antral folikül görülüyorsa hemen başlatılır
• Klomifen (50-100 mg) veya letrozol (2.5-5 mg) oral olarak verilir
• Düşük doz gonadotropin (75-150 IU) eklenir
• GnRH antagonist prematür ovulasyonu önler

Avantajlar:

• Düşük ilaç maliyeti
• Doğal FSH/LH salınımını destekler
• Daha az invaziv
• Donör yumurta öncesi son girişim fırsatı

Dezavantajlar:

• Letrozol/klomifenin endometrial büyümeyi geciktirmesi
• Genellikle daha az oosit
• Taze transfer zorlukları (endometrial sorunlar nedeniyle)

GnRH Antagonist Protokolü

GnRH antagonistler, son 20 yılda over stimülasyonunda devrim yarattı. Geleneksel GnRH agonistlerine göre daha hasta dostu olan bu protokol, daha az ve daha kısa süre gonadotropin kullanımına olanak tanır.

Mekanizma: Antagonistler, GnRH reseptörlerini hızla ve rekabetçi şekilde bloke ederek prematür LH dalgasını engeller. Agonistlerden farklı olarak, başlangıçta flare etkisi yaratmazlar ve hızlıca etkilerini gösterirler.

Uygulama: Stimülasyon genellikle menstrual siklusun 2-3. günlerinde başlar. Lider folikül 13-14 mm’ye ulaştığında antagonist eklenir ve oosit toplamaya kadar devam edilir.

Avantajlar:

• Daha kısa tedavi süresi (8-10 gün)
• Daha az gonadotropin dozu
• Daha düşük hiperstimülasyon riski
• Esnek başlangıç zamanlaması
• Daha iyi tolere edilir

Dezavantajlar:

• Bazı hastalarda suboptimal yanıt
• Daha fazla izlem gerekebilir

---

İleri Tedavi Seçenekleri

Standart protokollerin yetersiz kaldığı durumlarda, daha sofistike ve kişiselleştirilmiş yaklaşımlar devreye girer.

Çoklu Siklus Stratejisi (Egg Banking)

Düşük rezervli hastalarda, tek siklusta yeterli sayıda ve kalitede oosit elde etmek zor olabilir. Çoklu siklus stratejisi, birkaç stimülasyon siklusu boyunca oosit veya embriyo biriktirmeyi içerir.

Yaklaşım: Ardışık 2-3 IVF siklusu yapılır ve elde edilen oositler veya embriyolar dondurulur. Tüm sikluslar tamamlandıktan sonra, transfer için en iyi embriyolar seçilir.

Avantajlar:

• Kümülatif gebelik şansını artırır
• Preimplantasyon genetik test (PGT) için daha fazla embrio
• Her siklus için protokol optimizasyonu fırsatı
• Psikolojik baskıyı azaltır

Dezavantajlar:

• Yüksek toplam maliyet
• Uzun süreç (3-6 ay)
• Duygusal tükenme riski
• Yaş ilerlemesi (küçük ama önemli)

Doğal Siklus IVF

Hiç ilaç kullanılmadan, vücudun doğal ovulasyon siklusunda gelişen tek oositi toplamayı hedefler. Bu yaklaşım, Japonya’da özellikle popülerdir.

Kimler İçin Uygun?:

• İlaç maliyeti karşılayamayan hastalar
• Önceki stimülasyonlara yanıtsız olanlar
• Çok düşük rezervde sadece 1-2 folikül gelişen hastalar
• Hormon tedavisine tıbbi kontrendikasyon olanlar

Protokol: Minimal veya hiç ilaç kullanılmaz. Doğal LH dalgası ya da düşük doz hCG ile ovulasyon tetiklenir. Folikül ultrasonda yakından takip edilir.

Avantajlar:

• Sıfır ilaç maliyeti
• Doğal hormon ortamı
• Endometrial reseptivite korunur
• Aynı ay içinde tekrarlanabilir
• Over hiperstimülasyon riski yok

Dezavantajlar:

• Genellikle sadece 1 oosit
• İptal riski yüksek (prematür ovulasyon)
• Gebelik oranı düşük (siklus başına)
• Yoğun monitoring gerekir
• Zaman esnekliği sınırlı

Modifiye Doğal Siklus

Doğal siklusun hafif iyileştirilmiş versiyonudur. Minimal gonadotropin desteği ve GnRH antagonist ile prematür ovulasyon engellenir.

Protokol Özellikleri:

• Düşük doz gonadotropin (75-150 IU, 3-5 gün)
• GnRH antagonist (prematür LH dalgasını önlemek için)
• Daha öngörülebilir zaman çizelgesi
• 1-3 oosit hedefi

Avantajlar:

• Düşük ilaç maliyeti
• Doğal siklusa yakın
• İptal oranı daha düşük
• Daha iyi kalite oosit potansiyeli

---

Destekleyici Tedaviler ve Takviyeler

Over rezervi farmakololojik olarak artırılamaz, ancak mevcut yumurtaların kalitesi ve ortam optimize edilebilir. Bilimsel kanıtları değişen düzeylerde olan çeşitli takviyeler ve adjuvan tedaviler mevcuttur.

DHEA (Dehydroepiandrosterone)

DHEA, böbrek üstü bezlerinden salgılanan doğal bir steroid hormondur. Over dokusunda testosterona dönüşerek folikül gelişimini destekler.

Bilimsel Kanıtlar: Çok sayıda çalışma, DHEA’nın düşük rezervli kadınlarda IVF sonuçlarını iyileştirebileceğini göstermiştir. 2023’te yapılan bir network meta-analizde, DHEA’nın embrio implantasyon oranını, yüksek kaliteli embrio oranını ve toplanan oosit sayısını artırdığı bulunmuştur. DHEA ile CoQ10 kombinasyonu, sadece DHEA’ya göre antral folikül sayısını daha fazla artırmış, ancak gebelik oranlarında fark bulunmamıştır.

Mekanizma: DHEA’nın androjen öncülü olarak işlev görmesi, folikül gelişiminde kritik rol oynar. Araştırmalar, androjenlerin folikül stimüle edici hormon (FSH) reseptörü ekspresyonunu artırdığını ve folikül apoptozunu azalttığını göstermiştir. Ayrıca mitokondriyal fonksiyonu iyileştirerek oosit kalitesini artırabilir.

Dozaj:

• Önerilen doz: Günde 3×25 mg (toplam 75 mg)
• Mikronize formül tercih edilir
• En az 8-12 hafta kullanım önerilir
• IVF stimülasyonu başladığında kesilir

Yan Etkiler:

• Hafif akne, yağlı cilt
• Kıl büyümesinde artış
• Ses kalınlaşması (nadir)
• Libido artışı
• Mood değişiklikleri

Kontrendikasyonlar:

• Hormon duyarlı kanserler
• PKOS (dikkatli kullanım)
• Karaciğer hastalığı

Önemli Notlar: DHEA kullanımı kontrollü olmalı ve düzenli hormon takibi yapılmalıdır. Uzun süreli (>1 yıl) güvenlik verileri sınırlıdır.

Koenzim Q10 (CoQ10/Ubiquinol)

CoQ10, hücrelerde enerji üretiminde rol oynayan güçlü bir antioksidandır. Mitokondrilerde ATP sentezini destekler ve oksidatif stresi azaltır.

Bilimsel Kanıtlar: 2024’te yayınlanan kapsamlı bir meta-analiz, CoQ10’un düşük rezervli kadınlarda IVF sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışmalar, CoQ10 ile:

• Daha fazla toplanan oosit
• Daha yüksek fertilizasyon oranı
• Daha fazla yüksek kaliteli embrio
• İyileştirilmiş klinik gebelik oranı (OR 2.22, %95 CI: 1.05-4.71)

186 hastayı içeren prospektif randomize bir çalışmada, 35 yaş altı düşük rezervli kadınlarda 60 günlük CoQ10 tedavisinin:

• Daha düşük bazal FSH değerleri
• Daha az gonadotropin ihtiyacı
• Daha yüksek pik estradiol seviyeleri
• Daha fazla matür oosit
• Daha fazla yüksek kaliteli embrio sağladığı gösterilmiştir.

Mekanizma: CoQ10, yaşlanmayla azalan mitokondriyal fonksiyonu iyileştirir. Oositlerde ATP üretimini artırarak meioz bölünme, fertilizasyon ve erken embriyo gelişimi için gerekli enerjiyi sağlar. Ayrıca güçlü antioksidan etkisiyle reaktif oksijen türlerini (ROS) nötralize eder.

Dozaj:

• Önerilen doz: 600 mg/gün (bölünmüş dozlarda)
• Ubiquinol formu daha iyi emilir
• Yağlı yemekle alınmalı (lipofilik yapı)
• IVF öncesi 4-12 hafta kullanım
• Pozitif gebelik testine kadar devam

Yan Etkiler: Genellikle çok iyi tolere edilir.

• Hafif mide bulantısı
• İshal (nadiren)
• İştahsızlık
• Baş ağrısı

Büyüme Hormonu (Growth Hormone – GH)

Büyüme hormonu, hipofizden salgılanan ve büyüme faktörü IGF-1’i indükleyen peptit bir hormondur. Yardımcı üreme teknolojilerinde 25 yılı aşkın süredir kullanılmaktadır.

Bilimsel Kanıtlar: GH kullanımı hakkındaki kanıtlar karmaşıktır. 2020’de yayınlanan bir meta-analiz (15 RCT, 1448 hasta), GH eklenmesinin:

• Canlı doğum oranını %74 artırdığını (RR 1.74, %95 CI: 1.19-2.54)
• Klinik gebelik oranını %65 artırdığını (RR 1.65, %95 CI: 1.31-2.08)
• Toplanan oosit sayısını artırdığını
• İptal edilen siklus oranını %38 azalttığını
• Gonadotropin dozunu azalttığını göstermiştir.

Ancak 2024’teki network meta-analizde, farklı GH protokolleri karşılaştırılmış ve hiçbirinin klinik gebelik oranını artırmadığı, ancak foliküler faz boyunca günlük 4-8 IU GH’ın toplanan oosit sayısını en iyi artırdığı bulunmuştur.

Tartışmalı Sonuçlar: 2024’teki iki önemli randomize kontrollü çalışma çelişkili sonuçlar vermiştir. Bu durum, GH’ın standardize protokollerle daha fazla araştırılması gerektiğini göstermektedir.

Mekanizma: GH, IGF-1 üzerinden overde granuloza ve kümülüs hücrelerini stimüle eder. FSH reseptörlerinin ekspresyonunu artırır, folikül gelişimini destekler ve potansiyel olarak oosit kalitesini iyileştirir.

Protokoller:

• Düşük doz: Günlük 2-4 IU
• Orta doz: Günlük 4-8 IU
• Yüksek doz: Günlük 12 IU

Zamanlama:

• Foliküler faz boyunca (en popüler)
• Luteal fazda başlayıp foliküler faza devam
• GnRH agonist ile birlikte erken başlama

Maliyet ve Erişim: GH oldukça pahalıdır ve birçok hasta için erişilebilir değildir. Ayrıca IVF için “off-label” kullanımdır.

Yan Etkiler:

• Eklem ağrıları
• Ödem (su tutma)
• Karpel tünel sendromu
• Baş ağrısı
• Hiperglisemi riski

Dikkat Edilmesi Gerekenler: Uzun dönem bebek sağlığı üzerine etkileri henüz tam olarak bilinmemektedir. Kullanım kararı dikkatle verilmelidir.

L-Arginin

L-arginin, nitrik oksit (NO) öncüsü olan bir amino asittir. Overde kan akımını artırarak folikül gelişimini destekleyebilir.

Mekanizma: Nitrik oksit, vazodilatör bir moleküldür. Ovarian kan akımını iyileştirerek foliküllere besin ve oksijen taşınımını artırır. Ayrıca endometrial kan akımını da iyileştirebilir.

Kanıtlar: Sınırlı çalışmalar mevcuttur. Bazı araştırmalar, özellikle zayıf endometrial kalınlığı olan hastalarda faydalı olabileceğini göstermiştir.

Dozaj: Günde 3-6 gram, bölünmüş dozlarda.

Myo-inositol ve D-kiro-inositol

Bu inositol formları, hücresel sinyal iletiminde rol oynar ve insülin duyarlılığını iyileştirebilir.

Kullanım Alanı: Öncelikle PKOS’lu hastalarda araştırılmıştır, ancak düşük rezervli hastalarda da oosit kalitesini iyileştirebileceği öne sürülmektedir.

Dozaj:

• Myo-inositol: 2000-4000 mg/gün
• D-kiro-inositol: 50-100 mg/gün
• 40:1 oranı önerilir

Vitamin D

Vitamin D eksikliği, infertilite ile ilişkilendirilmiştir. Vitamin D reseptörleri overde, uterusda ve plasentada bulunur.

Mekanizma: AMH gen ekspresyonunu düzenler, folikülogenezi etkiler ve potansiyel olarak endometrial reseptiviteyi artırır.

Dozaj: Genellikle 2000-4000 IU/gün, ancak kan seviyelerine göre ayarlanmalıdır (hedef: >30 ng/mL).

Omega-3 Yağ Asitleri

EPA ve DHA içeren omega-3’ler antiinflamatuvar etki gösterir.

Potansiyel Faydalar:

• Oosit membran akışkanlığını iyileştirir
• İnflamasyonu azaltır
• Kan akımını destekler

https://www.sezgindursun.com/istanbul-tup-bebek-merkezi/

https://www.uptodate.com/contents/in-vitro-fertilization-procedure